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红细胞在肿瘤免疫中的效果与方位

作者:不知道 来历:使用文写作网 参与时刻:2005-12-29 月光软件站

红细胞在肿瘤免疫中的效果与方位
蔡小勇 林进令 文明星
  在肿瘤的发作开展过程中机体的免疫功用起着非常重要的效果,曩昔的研讨多只触及白细胞免疫体系,而红细胞在其中所起的效果一向遭到忽视。1981年Siegel[1]提出了红细胞免疫体系(Red-cellimmunesystem)的新概念,拓荒了机体免疫体系的新领域。现在对红细胞免疫功用的体现、机理、调度机制与疾病联系等的研讨都取得了必定的开展,红细胞具有免疫功用已是不容质疑的现实,很多研讨标明红细胞也具有必定的免疫功用,因此对红细胞的效果与方位有必要加以重新认识,本文将该方面研讨开展归纳总结如下。
1 肿瘤免疫中红细胞的效果
1.1 促吞噬效果
  Forslid等[2]发现C3b致敏的酵母菌,中性粒细胞对其吞噬率为15%,当参与红细胞后,吞噬率添加一倍,红细胞碎片亦有相同效果。作者估测红细胞所含抗氧化剂类物质能维护中性粒细胞吞噬过程中开释的氧自由基对中性粒细胞的自身细胞毒效果,然后促进吞噬。徐瑛等[3]亦证明人红细胞能显着促进外周血多形核白细胞(PMN)吞噬功用,在红细胞存鄙人对酵母菌的吞噬率添加70%左右,促吞噬效果与红细胞补体1型受体(C3breceptor,CR1)数量不同有关。将肺癌患者的红细胞和淋巴细胞按必定过程与经血清致敏的癌细胞效果,调查肺癌患者红细胞与淋巴细胞进犯癌细胞状况。成果显现:肺癌患者红细胞与淋巴细胞不仅可各自独自进犯癌细胞,且具有协同抗肿瘤免疫效果,肺癌患者红细胞对淋巴细胞免疫粘附癌细胞的促进效果较正常人迎接[4]。徐瑛[3]检测了恶性肿瘤患者红细胞促PMN吞噬才能,发现患者红细胞促吞噬率显着低于正常人,以为癌瘤患者红细胞CR1削减是红细胞促PMN吞噬削弱的原因之一。郭峰等[5]发现红细胞能直接粘附肿瘤细胞,肿瘤细胞经与补体效果后粘附红细胞才能显着增强,并能促进淋巴细胞、粒细胞对肿瘤细胞的粘附,而CR1单克隆抗体能按捺红细胞粘附肿瘤细胞的活性,阐明在肿瘤免疫中红细胞有免疫调控,增强其它细胞功用的效果,这种效果是红细胞膜上的CR1介导的。Siegel估测红细胞能阻挠癌细胞在血循环中分散,由于癌细胞在外周血中遇到红细胞的机会比白细胞大1000倍,癌细胞外表掩盖有抗体补体,易被红细胞粘附而被捕捉吞噬。
1.2 铲除循环免疫复合物
  肿瘤发作的很多抗原与血中抗体构成的免疫复合物(IC)被以为是一肿瘤免疫按捺因子,是构成肿瘤免疫逃逸的原因之一。IC冷静于安排某些部位,激活补体体系,亦可构成安排危害。红细胞膜具有CR1,经过CR1,红细胞与抗原-抗体-补体复合物结合,并将其运送至肝脾固定吞噬体系,IC从红细胞上解离,被吞噬细胞吞噬铲除,开释IC后的红细胞可再回到血循环中,仍具有结合IC的才能[8]。CR1为分子量205000的糖蛋白,存在于红细胞、B细胞、PMN及单核细胞上,每种细胞所含CR1数量不同,红细胞为950,B细胞为2100,PMN为57000,单核细胞为48000,从数字上看每个红细胞所含CR1数仅为有核细胞的1/20~1/50,但由于血循环中红细胞数为有核细胞数的1000倍,而血循环中95%的CR1是散布于红细胞上的,铲除IC主要是红细胞而非白细胞。Medof[6]等的体外试验成果支撑上述估测,他们将抗原-抗体-补体的复合物与人血细胞混合孵育,然后测定各类细胞结合复合物的数量,成果发现红细胞结合了82.8%~84.8%的复合物,而中性粒细胞与单核细胞别离结合了8.3%~15.2%和1.6%~5.8%的复合物。最近发现红细胞CR1与有核细胞CR1在功用和结构上不同,红细胞CR1在细胞膜上的散布呈簇性(cluster)。Paccaud等[7]比较了PMN与红细胞结合IC的才能,发现在相同细胞浓度下,PMN结合IC才能与红细胞结合IC才能相同,虽然PMNCR1数量是红细胞CR1数量的4倍,在相同CR1数量条件下,停止的或激活的PMN结合IC的才能一直低于红细胞。电镜下发现红细胞上50%的CR1呈簇性散布,而PMN小于15%,激活的PMN虽CR1数量添加,但簇性CR1的数量并不添加,因此以为PMN的功用是安排吞噬,铲除IC为红细胞的功用。
1.3 效应细胞样效果
  红细胞外表有过氧化物酶,能使红细胞直接毁掉粘附的抗原物质,然后起效应细胞样效果。郭峰等[6]发现红细胞能与多种癌细胞发作粘附包含血清致敏的肝癌原代、传代细胞株,鼠淋巴母细胞瘤,艾氏腹水癌细胞,各种肿瘤细胞与红细胞构成花环的百分率平均值大16%~60.97%。电镜下可见红细胞发作变形运动以适应肿瘤细胞的外表形状,乃至还可发作阿米巴样运动,包绕坏死的肿瘤细胞碎片,粘附处的红细胞膜与肿瘤细胞膜粘附、交融。肿瘤细胞与红细胞结合处有破损现象,在红细胞中可见癌细胞碎片,这种粘附效果可被CR1单抗或C3多抗阻断。
1.4 红细胞对淋巴细胞和细胞因子的调控效果
  Yannelli[8]等调查了红细胞对LAK细胞杀伤活性的影响,作者选用51Cr开释微量细胞毒法检测了12例癌症患者LAK细胞对Daudi肿瘤细胞的杀伤活性,发现在培育时未用Ficoll-Hypaque液离心除掉红细胞者其LAK细胞活性较除掉红细胞者增强1~3倍,最大1例达20倍,进一步发现红白细胞比从3~100:1时,溶解瘤细胞活性逐步增强,在100:1时至少添加2倍,并证明红细胞的增强效果是在LAK细胞培育的诱导期且需求细胞间的吊销。因此以为制备LAK细胞时不需求别离除掉红细胞,相反参与适量的红细胞对增强LAK细胞毒活性更为有利。
  NK细胞(Nature killer cell)在体内担负着重要的免疫监视功用。红细胞能直接增强NK细胞的抗肿瘤活性,Shou等[9]检测了在红细胞存鄙人NK细胞毒活性,发现红细胞与效应细胞比值为1.3:1时NK细胞毒活性开端增强,在2.5~20:1时添加最显着,不管自体,同种异体或异种红细胞都能使NK细胞活性增强,但破碎的红细胞无增强效果,增强效果或许与NK细胞上补体受体有关。郭峰[6]亦发现,当在效:靶:RBC比为10:1:25的条件下时加RBC组NK细胞活性显着高于未加RBC组。肿瘤患者红细胞对NK细胞活性的正性效应迎接。Shou[10]最近发现在RBC的胞浆内存在着一种天然杀伤细胞增强因子(Nature Killer Enhancing Factor,NKEF)能增强NK细胞活性,并对其理化特性做了开端剖析,以为RBC在调度NK细胞方面或许起着重要的效果。
  Sigfusson等[11]发现,用美州商陆丝原影响淋巴细胞转化,加自身红细胞可添加淋巴细胞转化率和IgG、IgM、IgA的组成。Virella等[12]进一步试验发现,在培育前红细胞与抗LFA-3单克隆抗体效果或淋巴细胞与抗CD2的单克隆抗体效果后培育时不添加B细胞反响,阐明淋巴细胞转化组成抗体与红细胞LFA-3和淋巴细胞CD2相互效果有关。
  红细胞能使人T细胞增殖加强,促进T细胞IL-2受体表达以及肿瘤坏死因子[13]和γ-干扰素发作[14]。用PHA影响人外周血单个核细胞可诱导干扰素发作,Keyes等[14]发现在培育时参与红细胞可使干扰素产值添加4~10倍,干扰素产值随红细胞与淋巴细胞比值联系而改动,最合适浓度为10~50:1。红细胞的促进效果与血型无关,红细胞碎片亦有相同影响效果,抗CD2的单克隆抗体可按捺红细胞对T细胞发作干扰素的促进效果。Kalechman等[15]亦发现在培育时参与自身RBC可使人单核细胞或鼠脾细胞对亚合适剂量的丝裂原的反响增强,包含细胞增殖,IL-2、IL-3、IL-6、克隆影响因子及γ-干扰素的排泄添加,这种增强效应为剂量依赖性的。还发现在无丝裂原存鄙人RBC能增强者单核细胞及鼠脾细胞IL-2R的表达,这种增强效应与红细胞膜与T细胞上的CD2分子相互效果有关。
2 红细胞免疫功用的调控及含义
  Siegel等[1]在兔血清中发现了按捺红细胞免疫粘附的因子,该因子为一不耐热物质,58℃30分钟可除掉其活性,估测该因子为一大分子物质,机体经过操控该因子的组成来调度红细胞免疫功用。Yin等[16]发现该因子为一种球蛋白,对热不稳定,有与赖氨酸结合的位点,该因子可阻挠IC粘附到红细胞上,迎接红细胞粘附带着IC的才能。郭峰等[17,18]还发现血清中除存在红细胞免疫按捺因子外,还存在着红细胞免疫粘附促进因子,该因子耐热,58℃不能灭活。在正常人血清中促进因子活性显着大于按捺因子,肿瘤患者按捺因子活性上升,促进因子活性下降,因此以为机体内存在着红细胞免疫正负调度机制,该调度机制紊乱或许是某些疾病发作开展的原因。最近还发现β内啡肽、胸腺素、搬运因子[6]等对红细胞免疫功用有促进效果,阐明神经内排泄体系、白细胞体系亦参与红细胞免疫功用的调控。临床上已发现肿瘤患者血清中红细胞免疫按捺因子活性增强。
3 肿瘤红细胞免疫功用改动
  章岳山等[19]发现,近交系615小鼠在接种可移植性安排细胞淋巴瘤LII后,小鼠红细胞免疫功用跟着肿瘤的开展呈下降趋势,在肿瘤侵袭前期和中期下降最为敏捷,而肿瘤搬运开端至肿瘤搬运晚期往后,其下降速度减慢,以为这一改动可作为评价肿瘤开展程度的参阅目标之一。
  Currie等[20]选用抗CR1单克隆抗体检测肿瘤患者红细胞CR1受体数,发现在Hodgkins病、小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌和淋巴瘤,其CR1受体数较正常人削减将近一半,而在缓解期均有不同程度的康复,因此以为红细胞CR1削减为获得性的,对红细胞CR1检测或许对断定肿瘤患者病况转归有含义。已发现在乳腺、胃、大肠、肝、卵巢、血液体系等多种肿瘤患者CR1活性迎接。红细胞CR1削减,一方面使红细胞对肿瘤细胞的调度促吞噬效果功用迎接,另一方面导致IC铲除妨碍,循环中IC增高。在肿瘤患者血清中存在着促进肿瘤成长的因子,称关闭因子,现在以为该因子为肿瘤抗原与抗体构成的免疫复合物,IC增高加剧破坏了宿主抗肿瘤免疫才能,构成恶性循环,肿瘤细胞逃逸宿主免疫体系的进犯得以成长繁衍。
  Siegel[1]估测红细胞能阻挠癌细胞在血循环中的分散,但缺少依据。郭峰等[6]证明红细胞与癌细胞能发作粘附,在艾氏腹水癌腹水中发现了红细胞包绕癌细胞构成花环的现象即为一例子,然后在形状学上有力地支撑了Siegel[1]的这一估测,更重要的是红细胞与癌细胞发作粘附后除可促进吞噬细胞吞噬外,红细胞自身还体现出效应细胞样效果,这一新发现对讨论红细胞在肿瘤免疫中的效果很有含义。已发现荷瘤小鼠红细胞粘附肿瘤细胞才能显着低于正常鼠;临床上,已发现在乳腺癌、胃癌、食管癌等患者,红细胞粘附肿瘤细胞才能迎接,一起还发现在消化道癌患者肿瘤红细胞花环率高低于手术后证明肿瘤发作搬运与否有相关性,手术切除肿瘤可使患者的红细胞免疫功用改进。因此,检测红细胞免疫功用或许对判别肿瘤搬运,效果估量及预后有必定价值。Niehans等[21]最近在多种癌细胞上检测到补体按捺蛋白CD46(MCP),CD55(DAF)及CD59(Protectin)的表达,CD46可帮忙I因子加快对C3b的灭活,防止C3b沉积在癌细胞外表,然后使红细胞不能经过其CR1受体与癌细胞发作免疫粘附,这或许是肿瘤免疫逃逸的机制之一。
  红细胞免疫功用提出至今已取得了很大开展,但许多问题尚待弄清。肿瘤患者红细胞CR1削减是肿瘤开展过程发作的仍是引起肿瘤的原因之一?按捺因子及促进因子的来历性质,相互效果机制及在肿瘤发病中的效果,红细胞粘附肿瘤细胞的含义等仍需做进一步的研讨。别的能否经过药物调度红细胞免疫功用来医治某些疾病亦是往后需进一步研讨的方向。
作者单位:蔡小勇 林进令 广西医科大学榜首隶属医院外二科(南宁市530027)
     文明星 湖南医科大学第二隶属医院
参阅文献
1 Siegel I,Liu TL,Gieicher N.The red- cell immune system. Lancet,1981;II(8246):556
2 Forslid J,Hed J,Stendahl O.Erythrocyte enhancement of C3b- mediated phagocytosis in human neutrophils in vitro:A combined effect of the erythrocyte complement receptor CR1 and erythrocyte scavengers to reactive oxygen metabolites.Immunology,1985;55(1):97
3徐瑛,郭峰,叶天星.红细胞增强中性粒细胞吞噬效果及红细胞过氧化物岐化酶的临床含义.上海医学,1990;13(6):346
4 张贺龙,唐敏章.肺癌患者红细胞与淋巴细胞的协同抗肿瘤效果.我国肿瘤临床,1994;21(12):898
5 郭峰,黄盛东,赫丽,等.红细胞在肿瘤免疫中的效果.中华微生物学和免疫学杂志,1995;15(3):183
6 Medof ME,Oger JJF.Competition for immune complexes by red cells in human blood.J Clin Lab Immunol,1982;7(1):7
7 Paccaud JP,Carpentier JL,Schifferli JA.Difference in the clustering of complement receptor type 1(CR1)on polymorphonuclear leukocytes and erythrocytes:effect on immune adherence.Eur J Immunol,1990;20(2):283
8 Yannelli, JR,Thurman GB,Mrowca- Bastin A,et al. Enhancement of human lymphokine activated killer cell cytolysis and a method for increasing lymphokine- activated killer cell yields to cancer patients.Cancer Res,1988;48(20):5696
9 Shau H,Golub SH.Modulation of natural killer mediated lysis by red blood cells.Cell Immunol,1988;116(1):60
10 Shau H,Gupta RK, Golub SH.Identification of natural killer enhancing factor(NKEF)from human erythroid cell.Cell Immunol,1993;147(1):1
摘自《我国肿瘤临床》



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